卡博替尼
在基线，第 6 周和最大反应时，从 81 例有骨转移的 mCRPC 患者中收集血浆样品，其中 33 例也患有可测量的软组织疾病。使用酶联免疫吸附测定法一式两份测量 27 种生物标志物的水平。根据 RECIST，计算生物标志物水平或其在治疗中的变化与骨扫描反应（BSR）或软组织反应之间的关联的 Spearman 相关系数。
结果：
BSR 和 RECIST 响应分别为 66/81 分（81％）和 6/33 分（18％）。在任何时间点，任何生物标志物与任何一种反应类型之间均未发现显着关联。在使用卡博替尼治疗期间，无论反应如何，血浆 VEGFA，FLT3L，c-MET，AXL，Gas6A，骨特异性碱性磷酸酶，白介素 8 以及缺氧标志物 CA9 和簇蛋白的浓度均显着增加。在卡博替尼治疗期间，VEGFR2，Trap5b，血管生成素 2，TIMP-2 和 TIE-2 的血浆浓度显着降低。
我们的数据未显示与卡博替尼（Cabozantinib）反应相关的血浆生物标志物。在卡博替尼治疗期间观察到的几种生物标志物的变化可能提供关于卡博替尼对肿瘤细胞和肿瘤微环境的影响的见解，并可能有助于指出潜在的共同靶向方法。
我们目前的工作确实表明，用卡博替尼治疗后，无论反应如何，血浆内都会发生明显变化。卡博替尼经过合理设计可抑制 RTKs VEGFR2 和 c-MET。报道了在抑制 VEGFR2 后 c-MET 酪氨酸激酶的表达或活性增加的报道支持了将 VEGFR2 抑制与 c-MET 抑制相结合的生物学原理。与在没有 c-MET 抑制的情况下靶向 VEGFR2 的多激酶抑制剂相比，卡波替尼在动物模型中显示出更广泛的抗肿瘤活性，并在多种肿瘤异种移植模型中抑制转移，血管生成和肿瘤生长。我们观察到卡博替尼治疗可溶性 VEGFR2 减少，同时 VEGF-A 增加，这与 VEGFR 抑制作用的良好生物学特征相吻合。相反，在我们的队列研究中，使用卡博替尼治疗后可溶性 c-MET 和 AXL 水平升高。
在一项 2 期试验中，用卡博替尼治疗的进行性/复发性胶质母细胞瘤患者也报道了类似的 c-MET 升高模式，以及该 mCRPC 患者队列的单机构患者亚组。目前尚不清楚在治疗中观察到的可溶性 c-MET 增加的生物学意义。在临床前模型，c-Met 的磷酸化在体内完全和部分抑制由卡博替已经描述。在多项临床试验中，对卡博替尼治疗的患者进行的相关生物标记分析表明，药物替代毛发组织中 c-Met，AKT 和 ERK 的磷酸化降低。此外，在上述 mCRPC 患者队列的单机构患者子集中，在基线时可检测到磷酸化的 9 名患者中，有 5 名（56％）的患者中有 5 名在第 6 周时转移性骨病变中 c-MET 的磷酸化降低了。在该研究中，磷酸化 c-MET 的中值降低为 30％，表明该受体可能已被重新磷酸化，并可能在 6 周时被重新激活。在小鼠中使用皮下 CRPC 异种移植模型进行的其他研究表明，在给予卡博替尼后较早发生了 c-MET 磷酸化的抑制作用，但随后在某个时间点磷酸-c-MET 信号增加，可能是由于非配体诱导的受体重新磷酸化。显然需要进一步研究以充分表征卡博替尼对体内前列腺癌中 c-MET 磷酸化和或信号转导作用的性质，程度和持续时间。
此处显示的结果表明卡博替尼可诱导几种血浆生物标记物发生明显变化，这些标记物与缺氧，肿瘤微环境和 RTK 信号传导有关。有趣的是，这些重大改变是否与其他具有临床重要性的终点（例如进展时间和总生存期）相关联。
