尽管大多数新诊断或铂类敏感的复发性卵巢癌患者对 PARP 抑制剂作为维持治疗取得了长期反应，但其中大多数会复发。尚不清楚复发的患者在对铂类化疗有反应后，再激发 PARP 抑制剂是否会从治疗中获益。根据 2021 年 ESMO 大会期间提交的 3 期 OReO/ENGOT Ov-38 的结果，无论 BRCA 状态如何，在对铂类化疗有反应后再次挑战使用维持性奥拉帕尼可显著改善曾接受多种治疗后复发性卵巢癌患者的无进展生存期 （PFS）。

  OReO/ENGOT Ov-38 是一项 3 期、随机、双盲试验，招募了 220 名非粘液性铂敏感复发性卵巢癌患者，这些患者接受了 1 线 PARP 抑制剂维持治疗，并且对他们最近的铂类化疗有反应。纳入了两个队列，一个 BRCA 突变队列（n = 112）和一个非 BRCA 突变队列（n = 108），这两个队列都以 2:1 的比例随机分配至 300 mg 的奥拉帕利（如果 300 mg 不能耐受，则为 250 mg），或安慰剂直到进展。

符合条件的患者必须对他们近期的铂类治疗方案有完全缓解 （CR） 或部分缓解，或者手术后没有疾病证据，CA-125 水平没有升高。BRCA 突变的队列必须有一线化疗后 PARP 抑制剂暴露至少 18 个月，或之后二线以上化疗后至少 12 个月。对于非 BRCA 突变队列，需要在前线化疗后至少 12 个月或在二线或后线化疗后至少 6 个月预先使用 PARP 抑制剂。患者按既往贝伐单抗和 3 次或更少或至少 4 次之前的基于铂的化疗线进行分层。主要终点是研究者评估的 PFS；次要终点是到 RECIST/CA-125 进展或死亡的时间、到第一次和第二次后续治疗或死亡的时间、到停止治疗或死亡的时间、总生存期、健康相关的生活质量和安全性。

奥拉帕利

  在 BRCA 突变队列中，奥拉帕利组的中位年龄为 58.5 岁（范围，37-80），安慰剂组为 61.5 岁（范围，44-87）。每组 42 的患者之前接受过 3 种化疗，而奥拉帕利和安慰剂组分别有 23％和 21％的患者接受过 4 种以上的化疗。奥拉帕利组 35％ 和 安慰剂组 42％曾接受过 4 种以上的铂类化疗。进入研究前对铂类化疗的最佳反应是奥拉帕利组和安慰剂组的 CR 分别为 20％和 34％。

  在非 BRCA 突变队列中，奥拉帕利组的中位年龄 66.5 岁（范围，29-81），安慰剂组为 62.5 岁（范围，43-77）。分别有 28％和 22％的患者接受过 4 线以上的任何既往化疗，32％和 31％的患者分别接受过至少 4 线基于铂的化疗。进入研究前对铂类化疗的最佳反应是 26％ 的奥拉帕利组和 31％ 的安慰剂组获得 CR。

  在 BRCA 突变队列中，先前 PARP 抑制剂治疗的中位持续时间范围为 18.3 至 21.2 个月，在非 BRCA 突变队列中为 12.4 至 12.6 个月。BRCA 突变队列中 61％的先前 PARP 抑制剂暴露持续时间至少为 18 个月，53％至 57％的非 BRCA 突变队列的 PARP 抑制剂暴露持续时间至少为 12 个月。在 BRCA 突变和非 BRCA 突变队列中给予的先前 PARP 抑制剂是奥拉帕利（分别为 91％对 21.5％）、尼拉帕利（4.5％对 61％）、rucaparib（3％对 13.5％）、veliparib（0％对 2％）、盲法治疗（0％对 3.5％）和安慰剂（各 1.5％）。同源重组缺陷 （HRD）状态在约 40％的非 BRCA 突变队列中呈阳性，而该队列中多达四分之一的患者的 HRD 状态未知。在 BRCA 突变队列中，奥拉帕利组 9％的患者和安慰剂组 3％的患者正在接受治疗；在非 BRCA 突变队列中，这些百分比分别为 29％和 17％。BRCA 突变组中大约 60％ 的患者停止了研究，其中 90％ 是由于死亡。非 BRCA 突变组中有 28％ 的患者停药，67％（奥拉帕利组）和 73％（安慰剂组）因死亡而停药。

  数据显示，在 BRCA 突变型卵巢癌患者队列中，中位 PFS 从接受安慰剂的患者的 2.8 个月提高到随机接受奥拉帕利再次治疗的患者的 4.3 个月。在非 BRCA 突变队列中，再次使用奥拉帕尼组的中位 PFS 从安慰剂组的 2.8 个月提高到奥拉帕尼组的 5.3 个月。这些数据首次证明了 PARP 抑制剂再激发对铂类敏感复发性卵巢癌患者的益处。Pujade-Lauraine 说：“一部分患者在 olaparib 组中获得了长期益处，”因为随机化后 12 个月的 BRCA 突变队列的 PFS 率为 19％，而在安慰剂组中为 0％。在非 BRCA 突变队列中，“再次观察到长期获益——奥拉帕利组14％的患者[在12个月时]没有疾病进展，而安慰剂组为0％，”他补充道。在探索性分析中，无论HRD状态如何，奥拉帕尼在非BRCA突变队列中的获益似乎是一致的。在两个队列中，奥拉帕利的PFS获益在亚组中均被观察到，并且与HRD状态无关。没有观察到新的安全信号，并且由于不良事件导致的停药率很低。