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赛可瑞/克唑替尼的耐药机制分析
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 克唑替尼是继 EGFR-TKI 类治疗 EGFR 突变NSCLC 靶向药物后又一重要小分子靶向抑制剂,它对带有 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者有非常好临床

 

  但是由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。目前,出现的色瑞替尼等二代 ALK 抑制剂等药物,虽然可以克服部分一代 ALK TKIs 的耐药问题。但解决耐药问题的最佳方法还有待学家们对肿瘤异质性进行更深一步的研究

 

克唑替尼

  ALK 基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题约 37%属于 ALK 继发性耐药突变。这其中又分为 ALK 激酶区突变28%和 ALK 基因拷贝数扩增 (9%)。ALK 激酶区突变是最早明确耐药机制,其突变种类包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C 和 D1203N.其中数量上微占优势的是 L1196M.目前发现如患者发生耐药后其 ALK 基因发第二次突变的类型可会包括一种或多种突变形式 在克唑替尼耐药的患者中发现了在 ALK 激酶区有二次突变情况发生而且在相关体外实验中也证实了这些突变是导致肿瘤细胞出现耐药的原因。


 

  当然也有好消息,在出现耐药情况下,如果是 ALK 融合基因激酶区突变或拷贝数扩增时,ALK 信号通路有可能会被保留,并在之后的治疗中发挥一定作用。这时使用第二代 ALK 抑制剂许能够克服这些机制引起继发性耐药问题。因此,这类突变也被称为 ALK 占优势的耐药

 

  另外也有一些例子一名间性淋巴瘤激酶(ALK重排的转移性肺癌患者因为 ALK 激酶域突变 1156(C1156Y)对克唑替尼产生耐药。但对种第三代 ALK 抑制剂有反应。当她肿瘤复发时通过测序发现除 C1156Y 变外还有另一个 ALK 域也发生了突变——L1198F突变。这个突变导致了对患者对第三代ALK抑制剂耐药。但反而增强了与克唑替尼的使对克唑替尼复敏。这位患者接受了克唑替尼的治疗,肿瘤状及肝衰竭问题也随之解决


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