近日，在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上的发表的随机、双盲，安慰剂对照Ⅱ期临床研究SORMAIN，探索了索拉菲尼维持治疗能否改善FLT3-ITD的AML患者接受HCT治疗的预后，详情如下。
索拉菲尼
FLT3 是一种受体酪氨酸激酶，在造血前体细胞中表达，调节干细胞的生长和分化，约 20％的 AML 患者存在 FLT3-内串联重复突变（FLT3- ITD）。FLT3-ITD 的基因产物是一种组成性激活的酪氨酸激酶，它可以驱动干细胞增殖，并使其转化以及发生突变。
在 FLT3- ITD AML 患者的一线治疗中，联合化疗和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），提高了患者的整体生存（OS）。索拉菲尼是一种多靶点的 TKI，也能有效抑制 FLT3，它已被批准用于治疗晚期肝细胞癌和肾细胞癌。以往单药索拉菲尼是 R/R AML 的姑息性治疗方案，其疗效受到 TKI 耐药性出现的限制；相反在 FLT3-ITD 突变的 AML 患者在 HCT 治疗后复发时给予索拉菲尼，其结果可能完全不同，部分患者被证明得到了前所未有的长期缓解。
因此，研究者设计并开展了 SORMAIN 研究，探讨使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼维持治疗是否可以改善高危的 FLT3-ITD 突变 AML 患者接受 HCT 治疗的预后。阳性的成人 AML 患者，接受 HCT 后处于完全血液学缓解（CHR）状态可入组。
临床研究在德国和澳洲的 15 个临床中心开展，符合条件的患者以 1:1 的比例随机进行分配，接受索拉菲尼或安慰剂进行治疗，并在 HCT 之后达到 CHR 的 60~100 天内进行。
剂量水平 1：索拉菲尼 2×200 mg/d，2 周；
剂量水平 2：索拉菲尼 3×200 mg/d，4 周；
剂量水平 3：索拉菲尼 2×2×200 mg/d，至 2 年或疾病进展。
主要研究终点为无复发生存（RFS）；次要研究终点为患者的总生存（OS）、2 年以及亚组分析的 OS 和 RFS。142 名患者接受了筛查，83 例患者（男性 41 例，女性 42 例）入组并被随机进行分配，其中索拉菲尼组 40 人，安慰剂对照组 43 人。研究人群的中位年龄为 54 岁（范围：18.58~75.58 岁），2 组间患者的疾病特征平衡。安慰剂组的中位治疗时间为 54.36 周（范围：1.71~128.29 周），索拉菲尼组的中位治疗时间为 34.57 周（范围 1.29~106.86 周）。治疗终止最常见的原因是不良事件，索拉菲尼组为 9 例（20.93％）；安慰剂组为 5 例（17;42.50％）。
研究的中位随访时间为 41.8 个月（范围：24.1~42.5 个月）。索拉菲尼组中位 RFS 未达到，安慰剂组为 30.9 个月。索拉菲尼组与安慰剂组患者复发或死亡的风险比为 0.39（95％CI, 0.18~0.85；P=0.013）；索拉菲尼组预估 2 年的 RFS 为 85.0％（95％CI, 0.70 ~ 0.93），安慰剂组为 53.3％（95％CI, 0.36 ~ 0.68）；在中位随访 55.1 个月后，两组中位 OS 均未达到；索拉菲尼组预估 2 年的生存为 90.5.0％（95％CI, 0.77 ~ 0.96），安慰剂组为 66.2％（95％CI, 0.49 ~ 0.79）。
HCT 治疗时疾病的进展情况以及 HCT 治疗前后微小残留病（MRD）的水平均是 HCT 后复发和死亡的高危因素。HCT 治疗前 MRD 阴性的患者从索拉菲尼的治疗中获益最大，所有 9 例患者均未发生复发或死亡，但安慰剂组中 12 例患者中的 5 例 MRD 阴性患者出现了复发（P=0.028）；相比之下，在 HCT 治疗后，索拉菲尼组中 MRD 阳性队列获益最为显著，其 RFS 显著优于安慰剂组（P=0.015）。
患者对于索拉菲尼的治疗具有良好的耐受性，研究中索拉菲尼组的 9 例（22％）患者以及安慰剂组的 2 例（5％）患者由于毒性而停药。两组中最常见的≥3级不良事件（AEs）为急性和/或慢性GvHD，在索拉菲尼组中的32例和安慰剂组中的23例患者中发生。索拉菲尼组中其他的≥3级的AEs为11例感染，6例胃肠道毒性，6例电解质改变和5例皮肤毒性；安慰剂组中为9例感染和6例胃肠道毒性。
索拉菲尼
提供的证据表明，通过索拉菲尼抑制 FLT3 可以显著降低 FLT3- ITD 阳性 AML 患者行 HCT 治疗后复发和死亡的风险。在移植前后检测微小残留疾病（MRD）水平十分重要，可能是预测复发风险的重要因子。研究证实了靶向维持治疗成为一种新的有效的治疗模式，对于 HCT 移植后完全缓解的 FLT3-ITD 阳性 AML 患者，2 年的索拉菲尼维持治疗应考虑作为新的标准治疗方案。
