本文由杭州顺通健康官网：http://www.hzstjk.com/发布，阿比特龙联合奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌疗效好吗？

《奥拉帕利联合阿比特龙Ⅲ期临床研究（PROpel）》全文在新英格兰杂志子刊NEJM Evidence刊登。作为首个PARP抑制剂联合新型内分泌药物在mCRPC一线治疗的Ⅲ期临床研究，PROpel全文释放了哪些研究信息，应该如何解读？

  全球范围内，前列腺癌已成为男性发病率第二、致死率第五的恶性肿瘤。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的终末期阶段，恶性程度高，致死性高。据真实世界数据显示，临床实践中 mCRPC 一线治疗进展后，未接受 2 线治疗的受试者高达 50％，提示一线治疗阶段是影响受试者生存的关键。如何优化一线治疗模式、提升一线治疗的临床获益，是 mCRPC 受试者治疗、延长受试者生存亟待解决的问题。据报道 PARP1 活性是 AR 转录活性所必需的。因此，奥拉帕利抑制 PARP 可降低 AR 靶基因的表达、增强 NHAs（如阿比特龙）的活性；阿比特龙通过改变或抑制 HRR 基因的转录，导致 HRR 缺乏，从而增加 CRPC 对 PARP 抑制的敏感性。因此，靶向 AR 的药物（阿比特龙）和靶向 PARP 的药物（奥拉帕利）产生 1+1＞2 的协同抗肿瘤作用，且与受试者 HRR 是否发生突变无关。

阿比特龙

  Ⅱ期临床研究Study08提示联合治疗给mCRPC受试者（无论HRR突变状态）带来显著的临床获益，且整体安全性良好，同时未发现两药相互作用和药物剂量限制毒性，推荐全剂量的奥拉帕利和阿比特龙进入后续研究——联合疗法进入Ⅲ期PROpel研究确证之路。PROpel研究是一项评估奥拉帕利联合阿比特龙在一线mCRPC受试者中疗效和安全性的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究。PROpel研究共纳入了796例ECOG PS评分为0~1、且既往未经化疗或NHA治疗的mCRPC受试者，随机分为治疗组（n=399）与对照组（n=307）；

其中治疗组受试者接受奥拉帕利（300 mg，bid）+阿比特龙（1000 mg，qd）方案治疗，对照组受试者接受安慰剂+阿比特龙（1000 mg，qd）治疗，受试者并根据转移灶部位（仅骨转移，内脏转移或其他转移）和是否接受过多西他赛治疗进行了预先分层。受试者基线信息显示两组间基本平衡，特别是两组间携带HRR突变受试者的比例平衡（27.8％ vs 29％）且与既往其它研究显示和临床实践中的突变比例相一致。受试者研究的主要终点为由研究者评估的影像学无进展生存（rPFS），关键次要终点为总生存（OS）,其它次要终点还包括首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至第二次进展或死亡时间（PFS2）和使用癌症治疗前列腺癌功能评估问卷（FACT-P）的健康相关生活质量（HRQoL）和安全性/耐受性以及通过HRR基因突变状态进行的亚组分析等。

  研究主要终点 rPFS：联合治疗相比单药治疗，研究者评估的中位 rPFS 延长 8.2 个月，降低 34％的影像学进展或死亡风险（24.8 vs 16.6 个月，HR 0.66, 95％CI 0.54-0.81, P＜0.0001）。独立盲审中心（BICR）评估结果与研究者评估结果一致（27.6 vs 16.4 个月，HR 0.61 95％CI 0.49-0.74, P＜0.0001）。亚组分析中，所有预设亚组中均显示联合治疗获益更佳，受试者特别是在 HRR 突变亚组以及 HRR 非突变亚组均观察到联合治疗的获益：联合治疗组和单药组相比，HRRm 亚组 rPFS（HR 0.50；95％CI 0.34-0.73），非 HRRm 亚组 rPFS（HR 0.76；95％CI 0.60-0.97）。HRRm 和非 HRRm 分层亚组的 ibPFS 中位数也表明无论 HRR 突变状态，均有明显改善。

  关键次要终点：OS 数据尽管尚未成熟（28.6％成熟度），但联合治疗组受试者 OS 出现获益趋势，HR 0.86，95％CI 0.66-1.12，P=0.29。而其他次要终点 PFS2（HR 0.69；95％CI 0.51-0.94，P=0.0184）和 TFST（HR 0.74；95％CI 0.61-0.90，P=0.004）也显示出联合治疗相比单药治疗能够带来长期生存获益。

  研究的安全性分析：联合治疗体现了可管理可预测的安全性特征，大多数受试者能够治疗至疾病进展。联合治疗与已知的两种单药治疗的不良事件特征相一致，最常报告的 3 级及以上不良事件均为贫血（15.1％vs 3.3％），均未报道 MDS 或 AML。86.2％的受试者可以持续使用奥拉帕利治疗直至疾病进展。者受试者前列腺癌治疗后功能评分显示，奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药，并未导致受试者受试者的生活质量下降。

  本次分析显示，PROpel 研究已达到了其主要终点，在接受 mCRPC 一线治疗的受试者中，使用联合治疗的受试者 rPFS 显著延长（研究者评估：24.8 vs 16.6 个月，BICR 评估：27.6 vs 16.4 个月）。特别是 HRR 突变和非突变亚组中均观察到了联合治疗的获益（HRR 突变 HR 0.50，非 HRR 突变 HR 0.76）。

  在我们感兴趣的基因检测部分，PROpel 研究回顾性的检测了所有入组受试者在基线时的肿瘤组织和血液 ctDNA，避免了前瞻性检测入组带来的需要入组受试者肿瘤组织充足或 ctDNA 可检出带来的偏倚，更加贴合临床实际。97.7％的入组受试者通过组织检测或 ctDNA 检测明确了 HRR 突变状态，仅 2.3％（18 例）为 HRR 突变状态未知。所有 HRR 状态明确的受试者中，66.3％（366 例）同时具备组织和 ctDNA 检测结果，33.7％（186 例）仅有 ctDNA 检测结果，根据既往 ctDNA 检测与组织检测一致性的结果预估，非 HRR 突变亚组中的假阴性受试者大约仅为 1-2％。因此，HRR 突变假阴性不大可能影响非 HRR 突变亚组整体的研究结果。因此我们可以认为奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙单药确实在 mCRPC 一线全人群取得了疗效获益。

  近年来多项研究显示 mCRPC 阶段联合治疗优于单药治疗，与其他联合治疗相比，PROpel 研究数据毫不逊色：目前治疗组 rPFS 最长，且获益全人群。

  ACIS: 一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，评估在未经化疗的mCRPC受试者中，新型内分泌双重抑制（阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松）vs标准内分泌治疗（阿比特龙+泼尼松）的疗效。结果显示，仅主要终点rPFS获益（24.0 vs. 16.6个月，HR 0.70，95％CI 0.60-0.83），其他终点如开始细胞毒性治疗时间、疼痛进展时间、开始使用阿片类药物时间、中位前列腺特异性抗原（PSA）进展时间等均未显示出利于联合治疗的趋势。

  IPATential150: 一项Ⅲ期随机双盲研究，旨在评估阿比特龙+ipatasertib（小分子泛AKT抑制剂）vs.安慰剂+阿比特龙用于无症状或轻度症状初治mCRPC受试者的疗效和安全性。结果显示，仅在PEN缺失人群中rPFS呈阳性结果。

  IMbassador 250：一项国际大型开放标签随机Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗+恩扎卢胺 vs安慰剂+恩扎卢胺单药用于mCRPC的疗效和安全性。研究仅取得阴性结果，联合治疗未达到主要终点。

阿比特龙

  研究结论和意义

  1. 奥拉帕利联合阿比特龙相比阿比特龙单药显著延长了 mCRPC 一线全人群的 rPFS：接受联合治疗受试者的中位 rPFS 超过两年，且无需考虑 HRR 突变状态。

  2. 次要终点和探索性终点均支持奥拉帕利联合阿比特龙治疗在全人群中的获益。

  3. 联合治疗的安全性特征与两种单药治疗的相一致，且未损害受试者的生活质量，大多数受试者可以持续治疗直至进展。

  4. PROpel 研究是首个联合治疗在 mCRPC 一线全人群取得阳性结果的随机对照 III 期临床研究。