卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括 MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT 九大靶点，主要是抗血管生成，同时兼顾 RET、MET 等靶点。作为肝癌二线治疗的靶向药物，卡博替尼的存在感一直不高。这主要归咎于卡博替尼有效性不高，以及其在国内暂未获批，可及性不强。

卡博替尼

  作为一款针对九大靶点的靶向药，卡博替尼作用广泛，对多种肿瘤有效。但与此同时，这也意味着卡博替尼无法像其他单一靶向药物一样对某一靶点精准打击，疗效并不让人满意。单药治疗不受重视，在“T+A”方案获批的背景下，卡博替尼也开始走联合治疗晚期肝癌的道路。

  COSMIC-312 是一项随机、对照的全球多中心 III 期关键性临床试验，在全球多达 200 个地点招募了约 840 名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药（60mg）治疗。在 ESMO ASIA 线上肿瘤周上，公布了该研究的分析数据，该联合方案达到了其中一项主要终点，即无进展生存期（PFS）的显著改善，然而遗憾的是，在另一主要终点总生存期（OS）上联合治疗组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义的改善。

  随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有 30％的患者携带乙型肝炎病毒（HBV），31％有丙型肝炎病毒（HCV），39％为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者（29％）入组。研究的主要终点是 Cabo+Atezo vs 索拉非尼中 PITT 人群（最初随机分组的 372 例患者）的 PFS 及 ITT（所有意向治疗人群）的 OS,关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中 ITT 人群的 PFS.研究数据显示，PITT 人群的 PFS 分别为 6.8 vs 4.2 个月，HR 0.63，p=0.0012，达到预设的优效值（p＜0.01）。在另一主要终点中，Cabo+Atezo vs 索拉非尼的 ITT 人群的 OS 分别为 15.4 vs 15.5 个月，HR 0.90，p=0.438，未显示出总生存获益。而在次要终点中，与索拉非尼相比，完整剂量的卡博替尼单药延长患者了 PFS,两组的中位 PFS 分别为 5.8 个月和 4.3 个月（HR=0.71，99％CI 0.51-1.01，P=0.0107），但该结果未能达到预设的中期分析的统计学差异（预设的中期分析的 P 值是 0.00451）。

  对研究的亚组分析结果显示，亚洲地区患者和 HBV 感染者能从联合治疗中获益。这对亚太地区尤为重要，这部分的肝癌比世界其他地区更为常见，而且与 HCV 和非病毒原因相比，也主要由 HBV 引起。在反应率方面，Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs 卡博替尼的 ORR 分别为 11％vs 3.7％vs 6.4％，DCR 分别为 78％vs 65％vs 84％。可以看出，在客观反应率方面，联合治疗相比较单药来说确实有优势，但在疾病控制领域，联合治疗却差强人意。