在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中，序贯治疗是临床上主要的治疗策略。所谓序贯治疗，以往的观点是在一线克唑替尼（crizotinib）治疗进展后序贯下一代 ALK TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。对于克唑替尼序贯阿来替尼（alectinib）治疗，临床上研究较为深入。反过来，阿来替尼治疗进展后克唑替尼的疗效如何？一项单臂Ⅱ期临床试验（UMIN000015984），以评估克唑替尼单药治疗阿来替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性。

克唑替尼

  入组标准：年龄≥20岁，ECOG评分0-2分，不可手术的ⅢB/Ⅳ期ALK阳性NSCLC,有可测量病灶。通过免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）或逆转录-聚合酶链反应试验（RT-PCR）确定ALK阳性。除了阿来替尼外，患者未接受过其他ALK抑制剂治疗。纳入在阿来替尼单药或阿来替尼以前接受过细胞毒性化疗，治疗期间出现疾病进展（PD）的患者。克唑替尼单药口服250毫克，每天两次，直到出现疾病进展或不可耐受的毒性。如果临床上情况合理，允许中断治疗或改变剂量。主要终点是客观缓解率（ORR）。预期ORR为50％，下限为15％。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件（AE）的发生率。

  在 2016 年 6 月至 2018 年 8 月期间，共 9 名患者纳入研究。平均年龄 63 岁，腺癌为主（78％）。所有患者在入组前均采用阿来替尼治疗，其中 7 例（78％）接受了阿来替尼单药治疗，2 例（22％）接受多种方案治疗，包括以铂类为基础的化疗和阿来替尼。所有 9 名患者在阿来替尼治疗期间均获得部分缓解（PR），中位治疗持续时间为 6.7 个月（范围：5.7–22.9个月）。

  克唑替尼中位治疗时间为 50 天（范围：20–433天）。3名（33％）患者在中位14天（3-44天）后暂停治疗。终止研究的原因中，7例（78％）患者出现PD,因不良事件或转院治疗各1例（11％）。

  因为中期结果达到研究预期的标准—即开始入组的四名患者中至少有一名患者对治疗有响应，在这项研究中，9名患者中3人对治疗有响应，因此，这项研究继续进行。

  结果显示，ORR 为 33.3％ （90％CI: 9.8-65.5 和 95％CI: 7.5-70.1） ，未能达到预期的 50％设定值。3 例患者缓解持续时间分别为 5.5 个月、5.9 个月和 14.5 个月。2 名（22％）基线有脑转移的患者疗效评估为 PR.5 名（56％）患者的肿瘤负荷相比基线下降。克唑替尼单药治疗的时间不受阿来替尼治疗持续时间的影响（P=0.0411）。

  在生存分析中，中位随访时间为 21.2 个月（范围：2.8-42.6 个月）。中位 PFS 为 2.2 个月（范围：1.0-14.5 个月）。1 年 OS 率为 66.7％ ，中位生存期（MST）为 24.1 个月（范围：2.8-42.6 个月）。

克唑替尼

  最常见的不良反应是胃肠道毒性和肝功能异常。食欲减退和天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）升高的发生率分别为 33％和 44％ 。此外，一名患者出现短暂的 4 级 AST/ALT 升高而停止治疗。但这种副反应可通过辅助治疗解决，不需要其他处理或入住 ICU.一例患者出现短暂的 4 级中性粒细胞减少症。其他不良事件与克唑替尼的安全性状况一致。没有发现与治疗相关的死亡。

  所有患者最终均出现疾病进展，最常见的是原有部位的进展（67％）。进展后 4 名（44％）患者接受了以铂类为基础的化疗；其他患者（56％）接受了 ALK 抑制剂，其中，一名患者的疗效评估虽然超过了实体瘤疗效评价标准（RECIST）所定义的 PD,仍继续克唑替尼，而另一名患者再次挑战阿来替尼单药治疗。