ROS1 基因重排是 NSCLC 的致癌驱动因素。ROS1 融合发生在 1％-2％的 NSCLC 中，高达 40％的 ROS1 融合阳性的转移性 NSCLC 患者在诊断时有 CNS 转移。因此，为了最大限度地提高疗效，新的靶向药物必须在 CNS 中表现出活性。

  小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）恩曲替尼是靶向 ROS1 的有效抑制剂，可穿过血脑屏障并在 CNS 中保持活性。该研究纳入了局部晚期或转移性 ROS1 融合阳性 NSCLC 患者，这些患者伴或不伴有 CNS 转移。受试者每日口服恩曲替尼≥600 mg,在较长的随访时间中评估疗效。该研究设立采用盲法独立中心评价（BICR）的ORR和DoR为共同主要终点。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、颅内ORR、颅内DoR、颅内PFS和安全性。

恩曲替尼

  综合疗效评估人群包括 161 例随访超过 6 个月的患者，其中入组 STARTRK-2 研究受试者 145 例，STARTRK-1 研究受试者 7 例，ALKA-372-001 研究受试者 9 例。中位随访时间为 15.8 个月（IQR,10.4-22.9），中位治疗时间为 10.7 个月（IQR,6.4-17.7）。

  BICR 评估显示，多数患者的目标病灶缩小，108 例患者获得了明确的客观缓解（ORR 为 67.1％，95％CI,59.3-74.3）；14 例获得完全缓解（CR,8.7％），94 例获得部分缓解（PR,58.4％），另有 14 例患者（8.7％）病情稳定。此外，缓解发生时间较早，中位缓解时间为 0.95 个月（范围为 0.7-26.6 个月）。

  在所有缓解者中，12 个月的 DoR 率为 63％（中位 DoR 为 15.7 个月；95％CI,13.9-28.6）。在总体人群中，12 个月 PFS 率为 55％， 中位 PFS 为 15.7 个月（95％CI,11.0-21.1）。在基线合并 CNS 转移的 24 例患者中，颅内 ORR 为 79.2％（n=19；95％CI,57.9-92.9；），包括 3 例（12.5％）获得颅内 CR 的患者。在 24 例 CNS 转移灶可测量或不可测量的客观缓解患者中，颅内缓解的中位时间为 0.95 个月（范围 0.7-6.4）；且缓解持久，12 个月颅内 DoR 率为 55.0％。

  在 CNS 转移灶可测量或不可测量的患者中，中位颅内 PFS 为 8.3 个月（95％CI,6.4-15.7），12 个月 PFS 率为 44％。在开始恩曲替尼治疗前至少 6 个月未接受脑放疗的患者中，颅内 ORR 为 46.2％（95％CI,26.6-66.6）；在过去 6 个月内接受脑放疗的患者中，颅内 ORR 为 60.0％（95％CI,36.1-80.9）。

  不良事件与此前报告一致，并未发现新的安全信号。大多数不良事件等级较低，易于管理。196 例患者（93.3％）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）；几乎所有的 TRAE 严重程度都是 1-2 级，最常见的是味觉障碍（42.9％）、头晕（34.3％）和便秘（31.4％）。最常见的 3 级 TRAE 是体重增加（8.1％）、ALT 升高（3.3％）和腹泻（2.9％）。7 例患者（3.3％）出现 4 级 TRAE；无 5 级 TRAE 发生。恩曲替尼的停药率较低，高剂量强度表明，任何剂量调整对总体暴露的影响都很小，大多数患者接受了计划的全部剂量。