在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗中，化学免疫疗法一直是标准治疗，但其局限性包括不良事件（AE）和疗效较低，尤其是在高危亚组中。使用新型靶向药物显着改善了大多数 CLL 患者的预后。尽管如此，与没有遗传风险因素的患者相比，高危 CLL[del（17p）和/或 TP53 突变]患者的预后仍然较差，缓解率较低，缓解期较短，生存率较低。将具有不同作用机制的多种药物联合使用可能会进一步改善预后。CLL2-GIVe 试验将奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉（GIVe）联合使用，探索这种限时联合疗法在高危 CLL 患者中的安全性和有效性，目的是实现更持久和更深入的缓解。

  CLL2-GIVe（NCT02758665）是一项在德国 11 个中心进行的开放标签、多中心试验，招募了既往未经治疗的具有 del（17p）和/或 TP53 突变的 CLL 成人患者。患者在第 1-6 周期接受 GIVe 诱导治疗，在第 7-12 周期接受维奈克拉和伊布替尼巩固治疗，巩固治疗后未达到连续检测不到微小残留病（uMRD）的完全缓解（CR）的患者在第 13-36 周期继续接受伊布替尼单药治疗。

  主要终点是第 15 周期时的 CR 率，次要终点包括在 12 个治疗周期后无疾病进展（PD）的患者比例，总缓解率（ORR），维持治疗结束时的 ORR,第 9、12 和 15 周期外周血（PB）中的 MRD,第 15 周期骨髓（BM）中的 MRD,无进展生存期（PFS），总生存期（OS），无事件生存期，缓解持续时间，无治疗生存期和至下次 CLL 治疗的时间，CLL 后续治疗评估和安全性。

伊布替尼

  期间入组的所有 41 例患者均接受了研究治疗，并被纳入疗效和安全性人群。1 例患者在诱导阶段因致命性 AE（卵巢癌）而停止治疗。40 例患者（97.6％）开始了巩固治疗，并在巩固阶段构成了安全性分析人群。6 例患者（14.6％）在巩固期停止治疗（1 人死于心力衰竭，3 人由于 AE,2 人由于 MRD 阴性）；34 例患者（82.9％）开始了维持治疗，并构成维持期安全性的分析人群。12 例患者（29.3％）在第 14 周期停药：1 例由于患者拒绝治疗/不配合，11 例由于 MRD 阴性，其中 9 例为 CR/CRi.22 例患者（53.7％）完成了至少 15 个周期的治疗。16 例患者（39.0％）在第 15 周期第 1 天后停止治疗（12 例由于 MRD 阴性和 CR,1 例由于 MRD 阴性和 CRi,1 例由于 AE,2 例由于 MRD 阴性和部分缓解[PR]），1 例患者（2.4％）在治疗结束时停药，5 例患者（12.2％）仍在接受治疗。

  患者的中位年龄为 62 岁（范围：35-85），32 例患者（78.0％）IGHV 未突变，24 例患者（58.5％）同时具有 del（17p）和 TP53 突变，15 例患者（36.6％）仅具有 TP53 突变，2 例患者（4.9％）仅具有 del（17p）。

  24/41 例患者（58.5％；95％CI,42.1-73.7；P＜0.001）在第 15 周期的第 1 天达到 CR/CRi（17 例[41.5％]CR 和 7 例[17.1％]CRi）;14 例患者（34.1％）获得了 PR.ORR 为 100％（24 例 CR/CRi 和 17 例 PR）。在第 9 和 12 个周期后，所有患者中分别有 87.8％和 85.4％达到 uMRD.在第 15 周期时，32/41 例患者（78.0％）达到 PB uMRD,27/41 例患者（65.9％）达到 BM uMRD.大多数第 15 周期时 CR 的患者在 PB（23/24 例，95.8％）和 BM（21/24 例，87.5％）中实现了 uMRD.在 PR 患者中，9/17 例（52.9％）在 PB 中实现 uMRD,6/17 例（35.3％）在 BM 中实现 uMRD.

  中位观察时间为 26.6 个月（范围：3.7-41.6）。24 个月时的 PFS 率和 OS 率均为 95.1％。中位 PFS 为 33.5 个月，中位 OS 未达到。探索性分析表明，与有 TP53 突变但没有 del（17p）的患者（n=15，24 个月 PFS 率：100％）相比，有 del（17p）和 TP53 突变的患者（n=24）的 PFS 较短，24 个月的 PFS 率为 91.7％。

  所有患者均报告了不良事件，大多数为低级别（≥3级AE:23.8％）。25例患者共发生56次SAE；最常见的为感染（56人中有16人，28.6％）。报告了两例死亡（心力衰竭和卵巢癌），均与研究治疗无关。CLL2-GIVe方案具有可管理的安全性，有望成为高危CLL患者的有效、固定持续时间的一线治疗选择。