近日，辉瑞在 2022 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了 3 期 CROWN 试验的最新结果。该试验在先前没有接受过治疗的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，评估了第三代 ALK 靶向药劳拉替尼（lorlatinib，洛拉替尼；欧洲品牌名 Lorviqua）与第一代 ALK 靶向药 Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一线治疗的疗效。

  2020 年发表于《新英格兰医学杂志》上的初步结果显示，CROWN 试验达到了主要终点：与 Xalkori 相比，劳拉替尼治疗显著改善了独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低 72％（HR=0.28；95％CI:0.19-0.41；分层单侧 p＜0.001）。

劳拉替尼

  此次 AACR 年会上报告的最新分析结果显示，中位随访 3 年后，劳拉替尼与 Xalkori 相比在主要终点——BICR评估的PFS方面继续表现出显著改善（HR=0.27；95％CI:0.18-0.39），相当于疾病进展或死亡风险降低73％。

  在这项分析中，劳拉替尼治疗组有 64％的患者在 3 年后没有疾病进展（95CI:55-71，n=149），而在相同时间段内，Xalkori 治疗组这一比例仅为 19％（95％CI:12-27，n=147）。次要终点方面，劳拉替尼治疗组的客观缓解率（ORR）为 77％（95％CI:70-84），Xalkori 治疗组为 59％（95％CI:50-67）。

  此外，劳拉替尼治疗将颅内进展率降低 92％（HR=0.08；95％CI:0.04–0.17）。基线检查时有可测量脑转移的患者中，劳拉替尼治疗组的颅内客观缓解率（IC-ORR）为83％（95％CI:59-96，n=15），Xalkori治疗组为23％（95％CI:5-54，n=3），颅内完全缓解率（IC-CR）分别为72％和8％。在基线检查时无脑转移的患者中，劳拉替尼显示颅内进展率降低了98％（HR=0.02；95％CI:0.002-0.136）。

  肺癌是全球癌症导致死亡的首要原因，NSCLC 约占肺癌的 80-85％。ALK 阳性肿瘤约占 NSCLC 病例的 3-5％。大约 25-40％的 ALK 阳性 NSCLC 患者会在最初诊断后 2 年内发生脑转移。劳拉替尼是一款能够穿越血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。

  安全性方面，在 3 年随访分析中观察到的安全性概况与劳拉替尼和 Xalkori 的既定安全性概况一致。在 2020 年 CROWN 试验的初步分析中，接受劳拉替尼治疗的 149 例患者中发生的最常见不良事件（发生率≥20％）为水肿、体重增加、周围神经病变、认知影响、腹泻、呼吸困难和高甘油三酯血症。接受劳拉替尼治疗的患者中有34％的患者发生严重不良事件，最常报告的严重不良事件是肺炎、呼吸困难、呼吸衰竭、认知影响和发热。在接受劳拉替尼治疗的患者中，3.4％的患者出现了致命不良事件，6.7％的患者因不良事件而永久停药。