伊布替尼是一种 BTK 抑制剂，已被 FDA 批准用于多种 CLL 适应症：接受过 1 种以上既往治疗的患者；17p 缺失的成人患者；治疗无效患者；联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Rituxan）治疗 CLL/SLL 成人患者；以及联合 Obinutuzumab（Gazyva）用于治疗无效的 CLL/SLL 患者。

伊布替尼

  RESONATE-2 试验是 BTK 抑制剂伊布替尼一线获批的基础。共有 269 例 65 岁以上、既往未治疗且无 17p 缺失的 CLL/SLL 患者参与试验，比较了伊布替尼一线治疗和苯丁酸氮芥的疗效和安全性。患者以 1:1 的比例随机分配到试验组和对照组，试验组（n=136）每日口服 420 mg 伊布替尼，直到疾病进展或出现不可接受的毒性，对照组（n=133）以 0.5-0.8mg/kg 的剂量进行 12 周期的苯丁酸氮芥化疗。

  两组的中位年龄分别为 73 岁和 72 岁，各有 71％和 70％的患者年龄在 70 岁以上。两组约有 62％的受试人员为男性，分别有 44％和 41％的患者 ECOG 表现评分为 0（即活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异）。

  研究终点为 PFS、OS、总有效率（ORR）和安全性。研究人员根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（2008 年）标准对疗效进行评估。

  结果显示 ORR 为 92％，包括完全缓解（CR）和部分缓解（CR/CRi）。随着时间的推移，部分缓解率从 18 个月的 11％上升到 60 个月的 30％，大约增加了三倍。在其他基因高风险亚组中也观察到伊布替尼的 PFS 和 OS 均优于化疗，包括未突变的 IGHV、11q 缺失和/或 TP53 突变。

  伊布替尼最常见的 3 级及以上不良事件（AEs）为中性粒细胞减少（13％）、肺炎（12％）、高血压（8％）、贫血（7％）、低钠血症（6％）、房颤（5％）和白内障（5％）。随着时间的延长，不良事件的发生率逐渐降低。0-1 年内 3 级及以上 AEs 发生率为 5％，1-2 年内下降至 2％，2-3 年为 3％，3-4 年为 1％，4-5 年为 0。

  由于不良事件而中断治疗的发生率也有同样的下降趋势；在 0-1 年、1-2 年、2-3 年、3-4 年和 4-5 年，中断伊布替尼治疗的患者分别为 7％、6％、5％、6％和 1％。58％的患者继续接受伊布替尼治疗；73％的患者使用时间超过 3 年，65％的患者超过 4 年，27％的患者超过 5 年。总的来说，共有 29（21％）名患者因不良事件而停止服用伊布替尼。因疾病进展而中断伊布替尼治疗的比率很低。21 名患者因不良反应停止治疗，后在随访期间出现疾病进展。只有 8 名（6％）患者在积极接受伊布替尼治疗的同时出现疾病进展（PD）。