卡博替尼是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。卡博替尼的靶点包括 MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT 九大靶点。O 药是一种 IgG4 免疫球蛋白，通过选择性阻断活化 T 细胞上表达的 PD-1 与其在免疫细胞和肿瘤细胞上表达的配体 PD-L1 或 PD-L2 之间的相互作用，起到免疫检查点抑制剂的作用。2021 年 8 月 26 日，日本厚生劳动省已批准 O 药联合卡博替尼组合疗法用于治疗不可切除或转移性肾细胞癌患者。

卡博替尼

  试验总共纳入了 651 例以前未经治疗、晚期或转移性肾细胞癌患者，按 1:1 的比例随机接受 O 药（240mg，每 2 周一次）联合卡博替尼（每天 40mg）（n=323），或每天 50mg 舒尼替尼（n=328）。

  研究的主要终点是在意向治疗（ITT）人群中，由独立中心审查委员会（BICR）（RECIST v1.1 标准）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括 ITT 人群的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和所有接受治疗患者的安全性。在 ITT 人群中，患者的中位年龄为 61.5 岁，大多数为男性，肿瘤 PD-L1 表达小于 1％或不确定。最常见的转移部位是肺。目标病灶参考直径的中位数总和为 71.5mm。

  在 O 药联合卡博替尼组中，23％的患者 IMDC 预后评分良好，58％的患者 IMDC 评分中等，19％的患者 IMDC 评分差；在舒尼替尼组中分别为 22％、57％和 21％。此外，O 药联合卡博替尼组有 74％的患者发生肺转移，40％发生淋巴结转移，24％发生骨转移，23％发生肝转移；舒尼替尼组分别为 76％、40％、22％和 16％。该研究结果显示，在中位随访时间为 23.5 个月时，O 药联合卡博替尼组 VS 舒尼替尼组的 ORR 为 54.8％VS 28.4％；完全缓解（CR）为 9.3％VS 4.3％，部分缓解（PR）为 45.5％VS 24.1％。

  在至少 16 个月的随访中，O 药联合卡博替尼组 VS 舒尼替尼组的中位 PFS 为 17 个月 VS 8.3 个月，中位 OS 为尚未达到 VS 29.5 个月。对于 O 药联合卡博替尼组达到 CR 的患者，70％的患者继续治疗，而舒尼替尼组为 64％，中位治疗时间分别为 23.5 个月和 20.4 个月；达到 PR 的患者，61％的患者继续治疗，而舒尼替尼组为 49％，中位治疗时间分别为 19.9 个月和 18.3 个月。

  此外，在 ITT 人群中，O 药联合卡博替尼组 VS 舒尼替尼组的中位缓解时间（TTR）为 2.8 个月 VS 4.2 个月；中位中位反应持续时间（DOR）为 21.7 个月 VS 12.7 个月。在达到 CR 的患者中，中位 TTR 为 2.8 个月 VS 3.7 个月；两组均未达到中位 DOR。对于获得 PR 的患者，中位 TTR 为 2.8 个月 VS 4.3 个月；中位 DOR 为 17.5 个月 VS 11.1 个月。在 O 药联合卡博替尼组中，76％的患者报告靶病灶缩小超过 50％，36％的患者报告缩小超过 75％，22％的患者报告缩小超过 90％。

  在意向治疗（ITT）人群中，每个研究组 99％的患者报告了任何级别的治疗相关不良反应（TRAE）。O 药联合卡博替尼组 VS 舒尼替尼组发生 3/4 级不良反应的患者比例为 62％VS 57％。O 药联合卡博替尼组 VS 舒尼替尼组最常见的不良反应包括：腹泻（67％VS 60％）、掌跖红斑感觉异常（44％VS 57％）、甲状腺功能减退症（40％VS 47％）。

卡博替尼

  在既往未治疗的晚期肾细胞癌患者中，与舒尼替尼相比，O 药联合卡博替尼继续显著提高总体缓解率，无论卡博替尼的剂量如何改变，均观察到有意义的缓解结果。这些结果继续支持 O 药联合卡博替尼作为肾细胞癌患者的一线标准治疗选择。