2018 年 11 月 2 日，辉瑞公司宣布，FDA 批准该公司研发的第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）劳拉替尼（Lorlatinib）上市，用于治疗 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。2021 年 3 月 4 日，FDA 批准该药的补充申请，适应症扩展至 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗。2020 年 2 月劳拉替尼上市，适应症为：用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种 ALK TKI 抑制剂治疗进展后；或阿来替尼/色瑞替尼作为首个 ALK TKI 治疗进展后的 ALK 阳性晚期 NSCLC。2021 年 7 月 12 日，国家食品药品监督管理局药品评审中心官网显示，劳拉替尼两项申请已经被纳入拟优先评审，申请的适应症为：用于既往接受过一种或多种 ALK TKI 治疗的 ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC。

劳拉替尼

  劳拉替尼 II 期临床试验（NCT01970865）将 228 者根据既往是否使用过 ALK 抑制剂、使用 ALK 抑制剂的情况以及是否联合化疗分为试验 1-5 组（EXP1-5）。其中有 1/4 的患者在血浆或者组织中检测到 ALK 突变。59 位患者既往使用过克唑替尼（EXP2-3A）,ORR 为 73％，中位持续缓解时间（DOR）未达到，中位 PFS 为 11.1 个月。在 139 名患者既往接受过一个甚至 2 个以上二代 TKI 治疗患者中（EXP3B-5）,ORR 为 40％，中位 DOR 为 7.1 个月，中位 PFS 为 6.9 个月。在克唑替尼耐药的患者中，劳拉替尼在无论有无 ALK TKIs 突变位点疗效均相当。而在一个或多个二代 ALK TKIs 失败的患者中，ALK 突变患者的客观缓解率为 62％，无突变组缓解率为 32％；根据组织基因检测，ALK 突变组 PFS 为 11 个月，无突变组为 5.4 个月。劳拉替尼在一二代 TKI 耐药且突变的患者中效果显著。

  在 EXP3B-5 组中，颅内 ORR 为 56.1％，颅外 ORR 为 36.7％；劳拉替尼在第二代 ALK TKI 治疗后的颅内和颅外抗肿瘤活性具有临床意义，颅内与颅外 ORR 升高，特别是在治疗线较少的患者中。

  在 69 例 ROS1 阳性 NSCLC 患者中（NCT01970865），中位随访时间 21.1 个月，未使用过 TKIs 的 21 名患者，ORR 和颅内反应率分别为 62％和 64％；既往接受过克唑替尼的患者，ORR 和颅内反应率分别为 35％和 50％。

  全球、随机、III 期试验（NCT03052608 ）数据显示，296 例既往未接受过针对转移性疾病的全身治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中，随机分配结果为劳拉替尼（149）或克唑替尼（147）单药治疗组。1 年时间，劳拉替尼组无进展存活百分比为 78％（95％CI，70-84），而克唑替尼组仅 39％（95％CI，30-48）；劳拉替尼客观缓解率达 76％（克唑替尼 58％）；在可检测到脑转移的患者中，颅内缓解率为 82％（克唑替尼 23％），其中 71％接受劳拉替尼治疗的患者为完全缓解。

  劳拉替尼最常见的不良事件是高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知改变。3 级或 4 级以上的不良事件主要是与脂质水平改变相关，仅有 7％的患者因为不良事件停止治疗，无治疗相关的死亡发生。